Невынашивание беременности и женское бесплодие – генетические аспекты

Патологии женской репродуктивной системы в целом, и невынашивание беременности, как важная часть этой проблемы тесно связаны с генетикой человека. Так, наиболее значимые звенья сложного и многосоставного патогенеза акушерских патологий имеют своей причиной мутации генов, обеспечивающих самые разнообразные процессы, участвующие в возникновении и нормальном протекании беременности. Рассмотрим несколько основных акушерских патологий с генетической точки зрения.

Тромбофилия

Тромбофилия – термин, обозначающий предрасположенность к венозному и случайному артериальному тромбоэмболизму. Патологическая способность к тромбообразованию может быть результатом врожденного или приобретенного нарушения свертывания крови. Наиболее распространена активация резистентности протеина С, которая вызвана мутацией фактора 5 Лейден (5)

Тромбофилия - это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза.

Тромбофилия играет важную роль в патогенезе развития:

1. осложнений многих сердечно-сосудистых заболеваний.
2. артериальных и венозных тромбозов
3. причиной инфаркта миокарда,
4. ишемической болезни сердца,
5. эмболии сосудов лёгочной артерии,
6. тромбоза глубоких вен,
7. инсультов

Тромбофилия является ключевой проблемой в процессе развития акушерских осложнений во время беременности:

1. причиной развития гестоза перового триместра,
2. невынашивания беременности,
3. нарушения фетоплацентарного кровотока,
4. преждевременной отслойки плаценты,
5. внутриутробной задержки развития плода,
6. причиной замершей беременности,
7. преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, нарушений имплантации бластоцисты и как следствие развитие ряда неудачных попыток ЭКО.

Венозные тромбозы занимают третье место по распространённости среди сердечно-сосудистых заболеваний. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 населения ежегодно.

Риск тромбозов значительно увеличивается при наличии таких провоцирующих факторов, как хирургические операции, приём гормональных контрацептивов, различные заболевания (диабет, онкология, ожирение), а также беременность и роды.

Планирование беременности.

Своевременно выявленная тромбофилия – не приговор, а прямая инструкция к действию, ведь своевременно, еще до наступления беременности, терапия позволяет минимизировать, а часто и полностью исключить патологии беременности, вызванные тромбофилией.

Выбор способа контрацепции.

При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.

Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:

• наличие в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;
• наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
• наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
• несколько неудачных попытках IVF;
• повышение уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;
• планирование гинекологических операций;
• планирование гормональной контрацепции

Факторы риска тромбофилий:

• генетическая предрасположенность (случаи тромбозов у родственников);
• такие заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, аутоиммунные заболевания, тромбоцитоз, эритремия, злокачественные новообразования;
• инсульт или инфаркт в анамнезе;
• беременность;
• травмы и хирургические вмешательства;
• малоподвижный образ жизни;
• ожирение;
• прием гормональных контрацептивов.

Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:

1. Гены свертывающей системы крови (F2, F5, F7, FGB, SERPINE 1)
2. Гены тромбоцитарных факторов (ITGA2, ITGВ3)
3. Гены ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)
4. Гены, ответственные за эндотелиальную дисфункцию (ACE, AGT, NOS3)
5. Гены, отвественные за моногенные наследственные тромбофилии (PROC, PROS)

К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):

• G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
• G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
• гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
• дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
• синдром «липких» тромбоцитов;
• повышенный уровень гомоцистеина в крови;
• повышение активности или количества VIII фактора;
• редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена)

Частота различных тромбофилий (10):

• Антифосфолипидный синдром – 28%
• Резистентность к активированному протеину С – 25:
• Повышение уровня фактора VIII – 25%
• Дефицит протеина С – 10%
• Дефицит протеина S – 10%
• Гомоцистеинемия – 10%
• Протромбин G20210А – 5-10%
• Дефицит плазминогена – 2-3%
• Дисфибриногенемия – 1,5%
• Высокий уровень PAI – 1-3%
• Дефицит тканевого активатора плазминогена – 1%

Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии:

Тромбофилии в акушерской практике

В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям (2, 4)

Связь тромбофилии с патологиями беременности:

F5 - Наиболее значимым и часто встречающимся наследственным дефектом. приводящим к тромбофилии, является Лейденская мутация фактора 5. Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7-кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное. Риск тромбозов у носителей аллеля A резко повышается при хирургических вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения - синдром потери плода, преэклампсия, преждевременая отслойка плаценты

F2 - Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.

FGB - Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.

F7 - «Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий (остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода, фетоплацентарная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение риска гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.

Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда, ИБС, коронарному атеросклезрозу, венозным и артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода, фитоплацентарная недостаточность.

Дефекты генов фолатного цикла и беременность

Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.

Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.

Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Схема метаболизма фолиевой кислоты

Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие (6):

• гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов, что приводит к стимуляции тромбообразования. Это может приводить к нарушениям плацентации и расстройствам фетоплацентарного кровообращения, результатом чего становятся бесплодие и невынашивание беременности;
• повышенный уровень гомоцистеина на поздних сроках беременности может быть причиной плацентарной недостаточности и, как результат этого, задержки внутриутробного развития и хронической гипоксии плода;
•  отмечена положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и тяжестью гестоза.

Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)

На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».

В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.

Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)

Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)

Преэклампсия

Преэклампсия – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.

На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.

Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:

• Гены цитокинов и ростовых факторов (TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4)
• Гены метаболизма (GSTM1; GSTT1; GSTP1; ЕРНХ)
• Гены факторов свертывания крови (F5; F2; MTHFR; FGB; ITGB3; F7)
• Гены сосудистой системы (АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; SERPINE1 (РАI1))

Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)

Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Согласно консенсусу специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины). Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды), на нем были приняты следующие диагностические критерии постановки диагноза наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия (одиночно от остальных двух). С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическим течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM):

1. сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза, но на фоне регулярных по ритму менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов (т.е. на фоне “ановуляторных циклов”. – Прим. авт.);
2. сочетание менструальной дисфункции с ультразвуковыми (УЗ) – признаками овариального поликистоза, но в отсутствие гиперандрогении (в отечественной литературе – так называемая безгирсутная форма СПКЯ. – Прим. авт.);
3. сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза.

Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ

Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):

• гирсутизм;
• акне;
• алопеция;
• бесплодие;
• невынашивание беременности;
• нарушения менструального цикла;
• ожирение

Приложение 1 - Список литературы

1. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание / А. Д. Макацария. — М. : «РУССО», 2000. — 343 c.
2. Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе, С. В. Маров. — М. : «Триада-Х», 2002. — 495 c.
3. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии : руководство для врачей / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе [и др.]. — М. : «Триада-Х», 2008. — 151 c.
4. Момот А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. — 2013. № 2. — С. 4–9.
5. Тромбофилия и венозный тромбоэмболизм. Международное соглашение. Руководство и научные обоснования. Под покровительнством Европейского общества генетиков, сердечно-сосудистого образоватльного и исследовательского траста, Международного общества ангиологов и Средиземноморской лиги трромбоэмболизма. 2003.
6. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С.Баранова, СПб, 2009.
7. Д.Е.Шилин. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Consilium Medicum. 2004, 09.
8. СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференци- альная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень / И.Г. Ше- стакова, Т.С. Рябинкина; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с.
9. Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова, В.О. Бисадзе и др. — М.: Триада-Х, 2004. — 240 с.
10. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастро- фы.– М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. – 248 с.
11. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2. Под ред. Акад. РАМН В.И.Кулакова. М., ГЭОТРР-Медицина, 2006, 560 с.
12. The Risk of Recurrent Deep Venous Thrombosis among Heterozygous Carriers of Both Factor V Leiden and the G20210A Prothrombin Mutation
13. Valerio De Stefano, M.D., Ida Martinelli, M.D., Ph.D., Pier Mannuccio Mannucci, M.D., Katia Paciaroni, M.D., Patrizia Chiusolo, M.D., Ida Casorelli, M.D., Elena Rossi, M.D., and Giuseppe Leone, M.D. - N Engl J Med 1999.
14. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis.Dudding T, Heron J, Thakkinstian A, Nurk E, Golding J, Pembrey M, Ring SM, Attia J, Scott RJ. J Thromb Haemost., 2008 .
15. Thrombotic disorders: diagnosis and treatment. Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, Kearon C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003.
16. Candidate Genetic Variants in the Fibrinogen, Methylenetetrahydrofolate Reductase and Intercellular Adhesion Molecule-1 Genes and Plasma levels of Fibrinogen, Homocysteine, and Intercellular Adhesion Molecule-1 Among Various Race/ethnic Groups: Data from the Women’s Genome Health Study. Michelle A. Albert et al., Am Heart J.6 20097
17. An evaluation of candidate genes of inflammation and thrombosis in relation to the risk of venous thromboembolism: The Women's Genome Health Study. Zee RY1, Glynn RJ, Cheng S, Steiner L, Rose L, Ridker PM., Circ Cardiovasc Genet. 2009.
18. Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rs1799889) and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. Zhao L, Bracken MB, Dewan AT, Chen S., Mol Hum Reprod. 2013.
19. Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. Radia Boudjenah et al., PLoS One. 2012.
20. The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. Weng Z. et al., PLoS One. 2013.
21. Maternal folate, alcohol and energy metabolism-related gene polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss. Sata F et al., J Dev Orig Health Dis. 2012.
22. Gene polymorphisms in association with emerging cardiovascular risk markers in adult women. Amy Z Fan et al., BMC Med Genet. 2010.
23. Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Cushman M., Semin Hematol. Apr 2007.
24. Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic disease: a French consensus guideline. J Mal Vasc. 2009 May;34(3):156-203.
25. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 2010, 149, 209–220.
26. D. d'Avila Paskulin et al., The TP53 fertility network< Genet. Mol. Biol. vol.35 no.4 supl.1 São Paulo 2012

Приложение 2 – Общий список генов и их полиморфизмов