Невынашивание беременности и женское бесплодие – генетические аспекты
Патологии женской репродуктивной системы в целом, и невынашивание беременности, как важная часть этой проблемы тесно связаны с генетикой человека. Так, наиболее значимые звенья сложного и многосоставного патогенеза акушерских патологий имеют своей причиной мутации генов, обеспечивающих самые разнообразные процессы, участвующие в возникновении и нормальном протекании беременности. Рассмотрим несколько основных акушерских патологий с генетической точки зрения.
Тромбофилия
Тромбофилия – термин, обозначающий предрасположенность к венозному и случайному артериальному тромбоэмболизму. Патологическая способность к тромбообразованию может быть результатом врожденного или приобретенного нарушения свертывания крови. Наиболее распространена активация резистентности протеина С, которая вызвана мутацией фактора 5 Лейден (5)
Тромбофилия - это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза.
Тромбофилия играет важную роль в патогенезе развития:
- осложнений многих сердечно-сосудистых заболеваний.
- артериальных и венозных тромбозов
- причиной инфаркта миокарда,
- ишемической болезни сердца,
- эмболии сосудов лёгочной артерии,
- тромбоза глубоких вен,
- инсультов
Тромбофилия является ключевой проблемой в процессе развития акушерских осложнений во время беременности:
- причиной развития гестоза перового триместра,
- невынашивания беременности,
- нарушения фетоплацентарного кровотока,
- преждевременной отслойки плаценты,
- внутриутробной задержки развития плода,
- причиной замершей беременности,
- преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, нарушений имплантации бластоцисты и как следствие развитие ряда неудачных попыток ЭКО.
Венозные тромбозы занимают третье место по распространённости среди сердечно-сосудистых заболеваний. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 населения ежегодно.
Риск тромбозов значительно увеличивается при наличии таких провоцирующих факторов, как хирургические операции, приём гормональных контрацептивов, различные заболевания (диабет, онкология, ожирение), а также беременность и роды.
Планирование беременности.
Своевременно выявленная тромбофилия – не приговор, а прямая инструкция к действию, ведь своевременно, еще до наступления беременности, терапия позволяет минимизировать, а часто и полностью исключить патологии беременности, вызванные тромбофилией.
Выбор способа контрацепции.
При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.
Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:
- наличие в прошлом двух и более остановок развития плода на ранних сроках беременности;
- наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода);
- наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
- несколько неудачных попытках IVF;
- повышение уровня антифосфолипидных антител и/или повышения уровня гомоцистеина;
- планирование гинекологических операций;
- планирование гормональной контрацепции
Факторы риска тромбофилий:
- генетическая предрасположенность (случаи тромбозов у родственников);
- такие заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, аутоиммунные заболевания, тромбоцитоз, эритремия, злокачественные новообразования;
- инсульт или инфаркт в анамнезе;
- беременность;
- травмы и хирургические вмешательства;
- малоподвижный образ жизни;
- ожирение;
- прием гормональных контрацептивов.
Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:
- Гены свертывающей системы крови (F2, F5, F7, FGB, SERPINE 1)
- Гены тромбоцитарных факторов (ITGA2, ITGВ3)
- Гены ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)
- Гены, ответственные за эндотелиальную дисфункцию (ACE, AGT, NOS3)
- Гены, отвественные за моногенные наследственные тромбофилии (PROC, PROS)
К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):
- G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
- G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
- гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
- дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
- синдром «липких» тромбоцитов;
- повышенный уровень гомоцистеина в крови;
- повышение активности или количества VIII фактора;
- редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора гепарина II, плазминогена)
Частота различных тромбофилий (10):
- Антифосфолипидный синдром – 28%
- Резистентность к активированному протеину С – 25:
- Повышение уровня фактора VIII – 25%
- Дефицит протеина С – 10%
- Дефицит протеина S – 10%
- Гомоцистеинемия – 10%
- Протромбин G20210А – 5-10%
- Дефицит плазминогена – 2-3%
- Дисфибриногенемия – 1,5%
- Высокий уровень PAI – 1-3%
- Дефицит тканевого активатора плазминогена – 1%
Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии:
|
F5
|
Коагуляционный фактор 5
|
Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln
|
Замедление деградации фактора 5 активированным протеином
|
|
F2
|
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
|
G20210A
|
Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение равновесия в системе гемостаза в сторону усиления свертывания крови
|
|
F2
|
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
|
Thr165Met
|
Повышенное тромбообразование
|
|
FGB
|
Фибриноген, бета-цепь
|
C-148T
|
Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение выработки фибрина, повышенное тромбообразование
|
|
FGB
|
Фибриноген, бета-цепь
|
G-455A; G-467A
|
Снижение интенсивности синтеза фибриногена
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
|
C677T; Ala222Val
|
Образование термолабильной формы фермента со сниженной активностью приводит к нарушению метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению эндотелия сосудов.
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
|
A1298C; Glu429Ala
|
Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T
|
|
ITGA2
|
Гликопротеин Ia
|
С807T
|
Усиление плотности рецепторов к коллагену на поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию
|
|
ITGB3
|
Гликопротеин 3a
|
PIA1/PIA2; Leu33Pro
|
Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов
|
|
SERPINE1
|
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
|
4G/5G;Ins/Del G
|
Генотип 4G/4G - гиперкоагуляция
|
|
PROC
|
Протеин С
|
1201G>A; Asp401Asn
|
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С
|
|
PROC
|
Протеин С
|
1042C>T Arg348Ter
|
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С
|
|
PROS
|
Протеин S
|
773A>G; Asn258Ser
|
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S
|
|
PROS
|
Протеин S
|
586A>G; Lys196Glu
|
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S
|
Тромбофилии в акушерской практике
В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям (2, 4)
Связь тромбофилии с патологиями беременности:
F5 - Наиболее значимым и часто встречающимся наследственным дефектом. приводящим к тромбофилии, является Лейденская мутация фактора 5. Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7-кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное. Риск тромбозов у носителей аллеля A резко повышается при хирургических вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения - синдром потери плода, преэклампсия, преждевременая отслойка плаценты
F2 - Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.
FGB - Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.
F7 - «Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий (остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода, фетоплацентарная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение риска гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.
Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда, ИБС, коронарному атеросклезрозу, венозным и артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода, фитоплацентарная недостаточность.
|
F5 Лейденская мутация (G1691A)
|
Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7-кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное. Риск тромбозов у носителей аллеля A резко повышается при хирургических вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения - синдром потери плода, преэклампсия, преждевременая отслойка плаценты
|
|
F2 Коагуляционный фактор 2 / Протромбин (G20210A)
|
Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.
|
|
FGB Фириноген (G-455A)
|
Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.
|
|
F7 Коагуляционный фактор 7 (G10976A)
|
«Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий (остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода, фетоплацентарная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение рска гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.
|
|
SERPINE 1 Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (5G>4G)
|
Наличие аллеля 4G - повышение риска имфаркта миокарда, высокая частота венозных и артериальных тромбозов. Осложнения беременности - ранние преэмбриональные и эмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО.
|
|
Мутации в генах тромбоцитарных факторов
|
Генетическая предрасположенность к инфаркту миокаржа, ИБС, коронарному атеросклезрозу, венозным и артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода, фитоплацентарная недостаточность.
|
|
MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (C677T)
|
Аллель Т - гипергомоцистеинемия. Венозные и артериальные тромбозы. Гомозиготы по Т - гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, внутриутробная задержка развития плода, синдром потери плода, увеличение риска развития при беременности и развития дефектов невральной трубки.
|
Дефекты генов фолатного цикла и беременность
Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.
Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.
Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.
Схема метаболизма фолиевой кислоты
Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие (6):
- гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов, что приводит к стимуляции тромбообразования. Это может приводить к нарушениям плацентации и расстройствам фетоплацентарного кровообращения, результатом чего становятся бесплодие и невынашивание беременности;
- повышенный уровень гомоцистеина на поздних сроках беременности может быть причиной плацентарной недостаточности и, как результат этого, задержки внутриутробного развития и хронической гипоксии плода;
- отмечена положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и тяжестью гестоза.
|
Ген
|
Название
|
Полиморфизм: названия и [синонимы]
|
Клиническое значение
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидрофолатредуктаза
|
C677T; Ala222Val; A222V
|
Мутантный вариант этого полиморфизма 677Т приводит к образованию термолабильного фермента и повышению уровня гомоцистеина в крови
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидрофолатредуктаза
|
A1298C; Glu429Ala; E429A
|
Повышенная частота генотипов А/С и С/С для этого полиморфизма была зарегистрирована у женщин с повторными выкидышами раннего срока.
|
|
MTR
|
Метионинредуктаза
|
Asp919Gly; A2756G
|
Показано увеличение частоты встречаемости аллеля 66А гена MTRR и аллеля 2756G гена MTR у женщин с преждевременными родами в анамнезе (после 22-й недели беременности).
|
|
MTRR
|
Метионинсинтетазредуктаза
|
Ile22Met; A66G
|
Полиморфизм гена MTRR A66C связан с синдромом Дауна и дефектами спинного мозга.
|
Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)
На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».
В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.
Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)
Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)
|
Ген
|
Название
|
Полиморфизм
|
Клиническое значение
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G
|
Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
PvuII Polymorphism; T-397C; -397T>C
|
Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.
|
|
HTR1A
|
5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A
|
C-1019G; -1019C/G
|
У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153
|
|
LIF
|
Фактор, ингибирующий лейкемию
|
Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His
|
Значительно повышена вероятность идиопатического бесплодия и вероятность безуспешного ЭКО у пациенток - носительниц мутантного варианта гена LIF, по сравнению с контрольными группами.
|
|
LIF
|
Фактор, ингибирующий лейкемию
|
1414A>C
|
Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 'UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше.
|
|
MDM2
|
MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза
|
T-410G; -410T>G
|
Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации.
|
|
MDM4
|
MDM4, регулятор p53
|
rs1563828
|
Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации.
|
|
PTGS2
|
Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
|
G-765C; -765G>C
|
Аллель -765С гена PTGS2 связан с рецидивирующим нарушением имплантации и является молекулярным маркером нарушения репродуктивной функции.
|
|
SLC6A4
|
Нейротрансмиттерный переносчик серотонина
|
L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del
|
У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL).
|
|
TP53
|
Опухолевый протеин р53
|
Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P
|
Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации.
|
|
USP7
|
Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса
|
rs1529916; Hausp-A
|
У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты
|
Преэклампсия
Преэклампсия – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.
На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.
Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:
- Гены цитокинов и ростовых факторов (TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B; IL1RN; CTLA4)
- Гены метаболизма (GSTM1; GSTT1; GSTP1; ЕРНХ)
- Гены факторов свертывания крови (F5; F2; MTHFR; FGB; ITGB3; F7)
- Гены сосудистой системы (АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; SERPINE1 (РАI1))
Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)
|
Ген
|
Название
|
Полиморфизм: названия и [синонимы]
|
Клиническая значимость
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]
|
При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]
|
При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
|
|
AGT
|
Ангиотензиноген
|
Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T
|
У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" аллеля Met235.
|
|
AGT
|
Ангиотензиноген
|
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
|
У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" аллеля I.
|
|
ACE
|
Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)
|
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
|
Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц генотипа D/D уровень АПФ повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" генотипа I/I.
|
|
NOS3
|
Синтаза оксида азота 3
|
Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]
|
Показано, что у гомозигот по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности. Наличие аллеля Asp является фактором риска развития гипертензии при беременности.
|
|
NOS3
|
T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]
|
Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp значительно повышает риск развития преэклампсии.
|
|
SERPINE1 (PAI1)
|
Активатор ингибитора плазминогена, тип 1 (PAI1)
|
4G/5G; PAI1: 4G/5G; Ins/Del G; [-675 4G/5G; Ins/Del(G)]
|
Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).
|
|
F13A1
|
Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
|
Val34Leu; Val35Leu; 9G>T
|
Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванной отсутствием субъединица А белка. Этот дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.
|
|
IL6
|
Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)
|
G-174C; -174G/C
|
Аллель C — понижение экспрессии интерлейкина-6 и снижению агрегации тромбоцитов и синтеза фибриногена. - протективный
|
|
IL10
|
Интерлейкин 10
|
A-1082G; -1082G>A; G-1082A
|
Полиморфизм A-1082G гена IL10, , ассоциирован с регуляцией экспрессии гена IL10, так как нуклеотид в положении –1082 входит в состав участка связывания фактора PU.1, который является репрессором транскрипции гена IL10. При этом у носителей аллеля G уровень связывания фактора PU.1 выше, чем у носителей аллеля A. Таким образом, у носителей аллеля G синтез интерлейкина 10 понижен. Интерлейкин-10 (IL-10) является противовоспалительным, поэтому уменьшение его концентрации в крови и уровня экспрессии мРНК в плаценте выявлено при гестозе. IL-10 является защитным для эндотелия сосудов, т. к. он ослабляет эффекты ангиотензина II, активированного продуктами оксидативного стресса, и восстанавливает активность синтазы оксида азота, подавленной индукторами эндотелиальной дисфункции. Вариант IL10 (-1082G) приводит к снижению синтеза цитокина, что ведет к снижению противовоспалительной активности.
|
Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Согласно консенсусу специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины). Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды), на нем были приняты следующие диагностические критерии постановки диагноза наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия (одиночно от остальных двух). С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическим течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.
Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM):
- сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками овариального поликистоза, но на фоне регулярных по ритму менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов (т.е. на фоне “ановуляторных циклов”. – Прим. авт.);
- сочетание менструальной дисфункции с ультразвуковыми (УЗ) – признаками овариального поликистоза, но в отсутствие гиперандрогении (в отечественной литературе – так называемая безгирсутная форма СПКЯ. – Прим. авт.);
- сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза.
Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ
|
Ген
|
Название
|
Полиморфизм
|
Клиническое значение
|
|
AR
|
Андрогеновый рецептор
|
(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)
|
При уменьшенном количестве (CAG)-повторов у женщин возрастает риск развития рака груди, эндометрия, синдрома поликистозных яичников и гиперандрогении (является фактором риска развития инсулинорезистетности, но лишь при наличии других факторов риска).
|
|
SRD5A1
|
Стероид-5-альфаредуктаза, альфа-1-полипептид
|
rs1691053
|
Мутации в гене SRD5A1 повышают уровень активности фермента, что приводит к увеличению синтеза дигидротестостерона. Дигидротестостерон обладает более выраженным андрогенным эффектом, чем тестостерон.
|
|
CYP17A1
|
17-альфа-гидроксилаза
|
A2 allele; T-34C
|
Фермент преобразует прегненолон и прогестерон в дегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны с псевдогермафродитизмом и гиперплазией коры надпочечников.
|
|
CYP11A1
|
Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)
|
(TTTTA)n repeat
|
При увеличении числа (TTTTA)n повторов (вариант L, где n>16) в гене CYP11A1 повышается продукция андрогенов, что является фактором риска развития СПКЯ.
|
|
CYP21A2
|
Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2
|
Pro30Leu
|
Мутация ведет к развитию неклассической (постпубертатной) формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При этой форме заболевания первые признаки появляются только во время полового созревания. Высок риск бесплодия и невынашивания беременности.
|
|
INS
|
Инсулин
|
VNTR I/III
|
Показано, что риск развития ановуляции у носительниц аллеля III гена INS повышен по сравнению с носительницами генотипа I/I. Это связано с тем, что гиперинсулинемия/резистентность к инсулину опосредует снижение чувствительности гипофиза к гонадотропин-релизинг гормону, что способствует ановуляции.
|
|
PPARG
|
Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом
|
Pro12Ala; P12A (протективный)
|
У носителей мутантного аллеля 12Ala повышена чувствительность к инсулину. Это является протективным фактором в отношении риска развития диабета 2 типа и СПКЯ. Однако, протективный эффект нивелируется при ожирении и повышении индекса массы тела.
|
Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):
- гирсутизм;
- акне;
- алопеция;
- бесплодие;
- невынашивание беременности;
- нарушения менструального цикла;
- ожирение
Приложение 1 - Список литературы
- Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание / А. Д. Макацария. — М. : «РУССО», 2000. — 343 c.
- Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе, С. В. Маров. — М. : «Триада-Х», 2002. — 495 c.
- Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии : руководство для врачей / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе [и др.]. — М. : «Триада-Х», 2008. — 151 c.
- Момот А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. — 2013. № 2. — С. 4–9.
- Тромбофилия и венозный тромбоэмболизм. Международное соглашение. Руководство и научные обоснования. Под покровительнством Европейского общества генетиков, сердечно-сосудистого образоватльного и исследовательского траста, Международного общества ангиологов и Средиземноморской лиги трромбоэмболизма. 2003.
- Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С.Баранова, СПб, 2009.
- Д.Е.Шилин. Синдром поликистозных яичников: Международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Consilium Medicum. 2004, 09.
- СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференци- альная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень / И.Г. Ше- стакова, Т.С. Рябинкина; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 24 с.
- Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова, В.О. Бисадзе и др. — М.: Триада-Х, 2004. — 240 с.
- Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастро- фы.– М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. – 248 с.
- Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2. Под ред. Акад. РАМН В.И.Кулакова. М., ГЭОТРР-Медицина, 2006, 560 с.
- The Risk of Recurrent Deep Venous Thrombosis among Heterozygous Carriers of Both Factor V Leiden and the G20210A Prothrombin Mutation
- Valerio De Stefano, M.D., Ida Martinelli, M.D., Ph.D., Pier Mannuccio Mannucci, M.D., Katia Paciaroni, M.D., Patrizia Chiusolo, M.D., Ida Casorelli, M.D., Elena Rossi, M.D., and Giuseppe Leone, M.D. - N Engl J Med 1999.
- Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis.Dudding T, Heron J, Thakkinstian A, Nurk E, Golding J, Pembrey M, Ring SM, Attia J, Scott RJ. J Thromb Haemost., 2008 .
- Thrombotic disorders: diagnosis and treatment. Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, Kearon C. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003.
- Candidate Genetic Variants in the Fibrinogen, Methylenetetrahydrofolate Reductase and Intercellular Adhesion Molecule-1 Genes and Plasma levels of Fibrinogen, Homocysteine, and Intercellular Adhesion Molecule-1 Among Various Race/ethnic Groups: Data from the Women’s Genome Health Study. Michelle A. Albert et al., Am Heart J.6 20097
- An evaluation of candidate genes of inflammation and thrombosis in relation to the risk of venous thromboembolism: The Women's Genome Health Study. Zee RY1, Glynn RJ, Cheng S, Steiner L, Rose L, Ridker PM., Circ Cardiovasc Genet. 2009.
- Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rs1799889) and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. Zhao L, Bracken MB, Dewan AT, Chen S., Mol Hum Reprod. 2013.
- Genetic Polymorphisms Influence the Ovarian Response to rFSH Stimulation in Patients Undergoing In Vitro Fertilization Programs with ICSI. Radia Boudjenah et al., PLoS One. 2012.
- The association of four common polymorphisms from four candidate genes (COX-1, COX-2, ITGA2B, ITGA2) with aspirin insensitivity: a meta-analysis. Weng Z. et al., PLoS One. 2013.
- Maternal folate, alcohol and energy metabolism-related gene polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss. Sata F et al., J Dev Orig Health Dis. 2012.
- Gene polymorphisms in association with emerging cardiovascular risk markers in adult women. Amy Z Fan et al., BMC Med Genet. 2010.
- Epidemiology and Risk Factors for Venous Thrombosis. Cushman M., Semin Hematol. Apr 2007.
- Recommendations on testing for thrombophilia in venous thromboembolic disease: a French consensus guideline. J Mal Vasc. 2009 May;34(3):156-203.
- Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 2010, 149, 209–220.
- D. d'Avila Paskulin et al., The TP53 fertility network< Genet. Mol. Biol. vol.35 no.4 supl.1 São Paulo 2012
Приложение 2 – Общий список генов и их полиморфизмов
|
F5
|
Коагуляционный фактор 5
|
Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln
|
|
F2
|
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
|
G20210A
|
|
F2
|
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
|
Thr165Met
|
|
FGB
|
Фибриноген, бета-цепь
|
C-148T
|
|
FGB
|
Фибриноген, бета-цепь
|
G-455A; G-467A
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
|
C677T; Ala222Val
|
|
MTHFR
|
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
|
A1298C; Glu429Ala
|
|
MTR
|
Метионинредуктаза
|
Asp919Gly; A2756G
|
|
MTRR
|
Метионинсинтетазредуктаза
|
Ile22Met; A66G
|
|
ITGA2
|
Гликопротеин Ia
|
С807T
|
|
ITGB3
|
Гликопротеин 3a
|
PIA1/PIA2; Leu33Pro
|
|
SERPINE1
|
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
|
4G/5G;Ins/Del G
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]
|
|
ESR1
|
Эстрогеновый рецептор 1
|
PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]
|
|
AGT
|
Ангиотензиноген
|
Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T
|
|
AGT
|
Ангиотензиноген
|
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
|
|
ACE
|
Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)
|
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
|
|
NOS3
|
Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]
|
|
NOS3
|
T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]
|
|
F13A1
|
Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
|
Val34Leu; Val35Leu; 9G>T
|
|
IL6
|
Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)
|
G-174C; -174G/C
|
|
IL10
|
Интерлейкин 10
|
A-1082G; -1082G>A; G-1082A
|
|
AR
|
Андрогеновый рецептор
|
(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)
|
|
SRD5A1
|
Стероид-5-альфаредуктаза, альфа-1-полипептид
|
rs1691053
|
|
CYP17A1
|
17-альфа-гидроксилаза
|
A2 allele; T-34C
|
|
CYP11A1
|
Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)
|
(TTTTA)n repeat
|
|
CYP21A2
|
Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2
|
Pro30Leu
|
|
INS
|
Инсулин
|
VNTR I/III
|
|
PPARG
|
Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом
|
Pro12Ala; P12A (протективный)
|
|
PROC
|
Протеин С
|
1201G>A; Asp401Asn
|
|
PROC
|
Протеин С
|
1042C>T Arg348Ter
|
|
PROS
|
Протеин S
|
773A>G; Asn258Ser
|
|
PROS
|
Протеин S
|
586A>G; Lys196Glu
|
Картинка для анонса:
Картинка для анонса:
Загрузить